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一个“早早成名”，一个“少大哥练”，GCG与胰岛素成药之路为怎么此不同？

胰高血糖素（GCG）动作一种经典的激素，其发现已有100年的历史，然其成药之路却远不如他的“兄弟”胰岛素奏凯。东谈主们对GCG绝顶受体的功能作用，高下求索，束缚钻研。直于本日，GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）的双靶点、多靶点欣喜剂，终于成为糖尿病和臃肿等代谢规模药物诞生的重磅热门。

GCG成药之路几经迤逦，曾经走入“死巷子”，最终才能柳暗花明又一村，咱们不禁敬爱：

同为胰腺两兄弟，GCG与胰岛素气运为怎么此不同？

GCG受体拮抗剂诞生缘何走入死巷子？

GCG受体欣喜剂的背后有哪些探索？

GCG/GLP-1双受体欣喜剂临床数据是否顺应了咱们的期待？

让咱们奉陪纪立农莳植，一同揭秘GCG药物的研发历程。

纪立农莳植：咱们知谈在糖尿病的商议历史中，最早的商议，是科学家把狗的胰腺切除，发现其不会出现多饮、多食、多尿、体重着落的症状，是以就把胰腺和糖尿病筹商在扫数。1922年，Banting发现了胰岛素，并讲授这种物资不错诊治高血糖症。由此开启了以胰岛素为基础的药物研发，一齐绝顶奏凯。

但其实，紧随着胰岛素，1923年，Charles Kimball和John Murlin就在胰腺中发现了另一种物资，不错拮抗胰岛素的降糖作用、形成高血糖响应，并将其定名为 “胰高血糖素（glucagon）”，距今也已有百年历史[1]。

然而，不同于胰岛素，GCG的成药流程十分蜿蜒。

尽管东谈主们束缚深化商议，了解GCG的结构、作用，并了解到其来自于胰岛α细胞的分泌。相较于胰岛β细胞分泌的胰岛素，GCG的分泌量是绝顶少的，一直莫得很好的测量程序，也妨碍了进一步对GCG在生理和病理生理中的商议。此外，早期商议发现，糖尿病患者的GCG的分泌是有加多的，但受限于测量工夫，其时莫得把GCG升高着为糖尿病的病理生理特征笃定下来。来自德国的科学家（Max T F Bürger等东谈主）发现，GCG的升糖作用，来自于径直作用于肝脏，促进肝糖原领悟，升高血糖。自此，运用包括胰岛素和GCG在内的胰腺激素诊治血糖关系的内分泌代谢性疾病，成为了研发药物的主要标的。

纪立农莳植：在这百年之中，GCG动作药物的研发并不是一帆风顺的，以至不错说是几经迤逦，“是欣喜，照旧拮抗”？东谈主们为了弄清这个问题竭力了几十年。

不成否定，在胰岛素的后光覆盖下，上个世纪初关于GCG的药物研发，东谈主们先入之主见当先计划将其动作胰岛素的拮抗剂，比如，用作一种草率低血糖的急救药物来运用于临床，于是GCG被制作成了打针剂，自后又发展成为鼻吸药物来使用，使血糖快速回升诊治低血糖。

自后又有好多科学家计划，试图研发胰高血糖素受体拮抗剂，来用于降糖，比如小分子粗鄙单克隆抗体的胰高血糖素受体拮抗剂，但在临床窥察中发现，这种药物会加多肝酶。这亦然基于GCG在肝脏参与三大养分物资代谢的要紧生理作用。但这种副响应，无疑斥逐了GCG在2型糖尿病（T2DM）诊治中的发展，但当前仍有一些关系商议运用于诊治1型糖尿病，聚拢钠-葡萄糖共转运卵白2扼制剂（SGLT2i），减少酮症，这亦然为1型糖尿病患者使用SGLT2i药物开放了一个新的旅途。

纪立农莳植：比年来，通过生理商议发现，GCG不错加多脂肪代谢，独特是肝脂代谢。自后愈加发现，联接GLP-1受体欣喜剂后，靶向GCG受体的双重或三重欣喜剂不错得到很好的均衡，不仅不错减重，还不错降糖，这么就有了GCG/GLP-1双受体欣喜剂这么的新药，在药物研发上得到了冲破，引起了大众的照应，GCG动作一个要紧的靶点，展当前大众的视线中。

在全球规模内，推动最快的GCG/GLP-1双受体欣喜剂是玛仕度肽，有望在来岁获批上市，后续还有其他的双重粗鄙三重欣喜剂在临床商议中。

纪立农莳植：不同于其他双重欣喜剂浅易的“1+1”串联，玛仕度肽是在自然的东谈主体双欣喜肽——胃泌酸退换素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上矫正而成的。

OXM自己就不错同期欣喜GCG受体和GLP-1受体，通过关于自然OXM分子进行结构修饰的玛仕度肽，其半衰期为10天，不错得志每周一次的给药模样。

纪立农莳植：玛仕度肽减重顺应症的III期临床商议GLORY-1，是一项挑升针对中国东谈主群的商议，其主要很是为诊治32周减重百分比，玛仕度肽4mg、6mg诊治组受试者体重较基线平均减少10.97%、13.38%，安危剂组减少0.24%。要津次要很是为诊治48周减重百分比， 玛仕度肽4mg、6mg诊治组受试者体重较基线平均减少12.05%、14.84%，安危剂组减少0.47%[4]。

此项商议在本年的好意思国糖尿病协会（ADA）大会和欧洲糖尿病商议协会（EASD）大会王人得到了很大的照应度，也被ADA大会评为本年度“紧要冲破”。

玛仕度肽还有一项16mg的商议数据在EASD大会上公布，终端显现使用16mg玛仕度肽20周减重最高达21%[5]，这讲明，在不显着加多胃肠谈不良响应和反作用的基础上，咱们不错通过加多玛仕度肽的剂量，来进一步加强减重恶果。咱们在国内也正在进行一项在BMI 30kg/m2以上东谈主群中给以玛仕度肽9mg的减重临床III期窥察，之前9mg的II期终端仍是提醒其不错松开体重约17%，期待来岁III期商议公布终端。

此外，和度拉糖肽进行阳性对照的降糖临床商议DREAMS-2也取得了很好的终端。DREAMS-2（NCT05606913）是一项在既往采选二甲双胍聚拢或不聚拢SGLT2i或磺酰脲类药物血糖公法欠安的成东谈主T2DM患者中，评估玛仕度肽相干于度拉糖肽的疗效和安全性的立地、开放性、为期28周的III期临床商议。商议终端显现，基于疗效推断宗旨，第28周时，玛仕度肽4mg组和6mg组糖化血红卵白（HbA1c）较基线平均降幅离别为1.69%和1.73%，均优效于度拉糖肽1.5mg组（1.38%）（P值均＜0.01）。

玛仕度肽展现出超卓的降糖、减重疗效，是全球研发推动最快的GCG/GLP-1双受体欣喜剂，这也体现了咱们国度研发和蜕变的才能。当前玛仕度肽仍是递交上市苦求，苦求减重和降糖两个顺应症。咱们也期待玛仕度肽早日获益，干预临床，工作于咱们T2DM患者和臃肿症患者，为更多患者带来更多健康福祉。

大家简历

纪立农莳植

大家简历（相片已获大家知情得意）

1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和职责。

现任北京大学东谈主民病院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。

现任中国老年保健商议会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床商议专科委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医生协会内分泌代谢医生分会副会长，中华医学会理事，中国翔实学会常务理事，中国老年保健医学商议会常务理事，北京市医学会内分泌专科委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，寰球卫生组织参谋人，外洋糖尿病定约亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病战略构成员。曾任第一届中国医生协会内分泌代谢医生分会会长，第四届北京市糖尿病专科委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，外洋糖尿病定约副主席，外洋糖尿病定约西太平洋区（IDF-WPR）主席。

担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志参谋人， Journal of Diabetes Investigation 实行编委， Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱念念唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

参考文件：

[1]Wouter WH, etc. One hundred years after the discovery of insulin and glucagon: the history of tumors and hyperplasias that hypersecrete these hormones. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.

[2]André J Scheen ，et al. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies.Lancet Diabetes Endocrinol.2023 Feb;11(2):129-138.

[3]Sánchez-Garrido MA, et al. Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1851-1861.

[4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).

[5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity.

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